En 1801, Alexander von Humboldt trazó un croquis oficial del lugar entonces conocido como Remolino Grande en la región del hoy Puerto Berrío. Posteriormente, el ingeniero cubano Francisco Javier Cisneros, constructor del Ferrocarril de Antioquia, seleccionaría este mismo lugar para construir un puerto para el Estado Soberano de Antioquia, sobre el río Magdalena, a fin de llevar hasta allá el ferrocarril y construir en el sitio una estación terminal.

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La suerte de Puerto Berrío quedó por consecuencia ligada al ferrocarril. Con la llegada del primer tren a Medellín en 1914 se genera un impulso al ferrocarril y una mayor utilización del puerto mediante los buques que desplazaban la carga y pasajeros a la costa norte o al interior del país.

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En 1925, un incendio devastó toda la población, a excepción de las instalaciones del Ferrocarril. El pueblo se reconstruyó, y comenzó una época dorada para la localidad. Puerto Berrío se convirtió en epicentro del comercio regional y en sitio obligado para el tránsito de carga, pasajeros y turistas. Este auge económico perduró hasta 1963, cuando el Ferrocarril de Antioquia fue nacionalizado y se unió al Ferrocarril de la Costa y al Ferrocarril del Pacífico.

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Actualmente, es una ciudad intermedia de gran movimiento comercial, y considerada como la capital del Magdalena Medio antioqueño, con una historia ligada al río Magdalena y al Ferrocarril de Antioquia. Su condición de puerto multimodal, la posibilidad de conexión con Medellín, Bogotá, Bucaramanga y las ciudades de la Costa Caribe por vía terrestre, y su aeropuerto, han sido determinantes en el desarrollo de la región. El majestuoso Hotel Magdalena, bien restaurado como testigo de más de 125 años de historia (primer edificio construido en concreto en el país), y los atractivos naturales exuberantes, son sus más preciados tesoros turísticos a la fecha.

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